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极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血

admin 2019-09-28 263人围观 ,发现0个评论

翻译:尤莎莎 修改:李沂玮

在这项研讨中,Alvarado等人阐明晰一种长时间极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血缺少解说的临床现象的效果机制,即炎症怎么导致全血细胞削减。干扰素-(IFN-),一种炎症反响介质,经过与血小板生成素(TPO)结合,阻挠TPO结合其受体c-MPL,影响造血干细胞(HSPC)功用。这项研讨相同有助于解说TPO受体激动剂艾曲波帕为何不被IFN-介导的造血按捺功用所影响——由于它不受IFN-结合影响,然后结合c-MPL并诱导下流信号传导。

缓慢炎症可引起全血细胞削减,这一点已得到充沛证明。多种炎症反响可导致IFN-水平升高,然后按捺造血干细胞功用,导致中性粒细胞削减和血小板削减。IFN-在炎症诱导的获得性再生障碍性贫血和贫血中起着重要效果。TPO受体激动剂,如艾曲波帕(ELT)和罗米司亭,即已成功用于医治骨髓衰竭,特别是再生障碍性贫血。巨核细胞和造血干细胞均表达c-MPLTPO是保持造血的首要细胞因子之一。缺少功用的C-MPLTPO(如先天性低巨核细胞极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血性血小板削减症的患者存在C-MPL骤变)终究导致全血细胞削减症,并伴有输血极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血依靠和感染危险。

Alvarado等人的这项研讨对那些运用TPO受体激动剂医治成功的临床事例供给了一个明晰而风趣的解说,如下列模型所示(见图)。

发现艾曲波帕能够反抗IFN-对造血干细胞的按捺效果后,研讨者们经过体表里模型来讨论艾曲波帕怎么保持造血干细胞功用的机制。IFN-能够按捺CD34细胞的体外成长及表型,相关数据证明了艾曲波帕能够战胜这种按捺效果,这一发现为上述研讨奠定了根底。研讨者们发现IFN-能够阻断TPO诱导的信号转导但不能阻断艾曲泊帕诱导的信号转导。这标明,在IFN-存鄙人,艾曲波帕能够激活C-MPL,而TPO不能,此发现处理了从前的难题,即艾曲波帕为何会对那些内源性TPO水平升高的患者中有用。

已知TPOELT结合C-MPL的位点,研讨者假定IFN-只能阻挠TPOC-MPL的结合,但并不能阻挠ELTC-MPL的结合,风趣的是,他们这一假定刚好被证明。众所周知,TPOC-MPL上有两个不同的效果位点:一个高亲和力,另一个低亲和力。TPO结兼并活化C-MPL需求两个过程:TPO的高亲和力位点与第一个C-MPL亚基彼此效果,然后TPO的低亲和力位点与第二个C-MPL亚基结合,然后使C-MPL同二聚体彼此挨近,发作诱导信号转导所需的构象变化。运用蛋白质:蛋白质相关研讨,显现IFN-能够直接与TPO结合,特异性阻挠TPOC-MPL结合的第二阶段。TPOIFN-异二聚体依然能够与细胞结合,由于IFN-TPO的结合不影响其与衡东阳赞云C-MPL的高亲和力受体结合。TPOIFN-复合物只阻断TPO上低亲和力的受体结合位点,阻挠C-MPL的二聚体化及发作传递细胞内信号所需的构象变化。那么艾曲波帕怎么战胜这种按捺效果呢?ELTTPO在结构上没有相似之处,是一种共同的TPO非肽类似物,经过结合跨膜结构域激活C-MPL宣布信号。艾曲波帕无法被IFN-辨认,因而,不管是否有IFN-的存在,它都能够诱导C-MPL的信号传导。它也不受高水平的TPOIFN-复合物的影响,由于它结合了C-MPL不同的区域。

为什么艾曲波帕不能彻底战胜IFN-的影响?为什么它不能对每个患者都有用?IFN-可经过IFN受体直接向造血干细胞发送信号以促进SOCS蛋白的表达,然后按捺TPO/c-MPL下流信号受体的活化。事实上,正如预期地那样,艾曲波帕无法战胜IFN-介导的SOCS蛋白的上调表达,约束了其直接激活c-MPL的效果。

这项研讨提出了许多重要的问题,这些问题将会在往后持续研讨。炎症相关全血细胞削减和TPO水平升高的患者能检测到TPOIFN-异二聚体吗?TPOIFN-结合的结构根底是什么?TPOIFN-异二聚体能被靶向性研讨并用于医治吗?其他分子是否会被具有这种调理彼此效果/效应的TPOIFN-所按捺?

总结

总归,这项研讨为这些已知的发现供给了有力的理论依据,例如炎症为何可导致全血细胞削减以及艾曲波帕为何会对那些高内源性TPO水平的免疫介导的再生障碍性贫血患者有利。相关数据标明,艾曲波帕在一些炎症相关或高IFN-水平的骨髓衰竭患者中也是有利的,如缓慢感染,移植物抗宿主病和本身免疫疾病患者。

文章来历:

IFN- binds TPO to inhi极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血bit hematopoiesis. Diane S. Krause. Blood 20极彩娱乐-【BLOOD】IFN-γ结合TPO抑制造血19 May 9;133(19):2004-2005. doi: 10.1182/blood-2019-03-900977.

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